Mọi chuyện thay đổi khi Từ Ngọc bất ngờ bị hoán đổi cơ thể với Diệp Cẩm Vân.
Trong khi nàng giúp hoàng thượng thượng triều, xử lý triều chính, xuất binh đánh trận thì hoàng thượng lại giúp nàng quản lý hậu cung, xử lý phi tần. Từ hai người vốn chẳng ưa gì nhau, họ hóa giải những hiểu lầm và dành cho nhau tình yêu ngọt ngào.
Là phiên bản người đóng của truyện tranh Lưỡng Bất Nghi do Lục Dã Thiên Hạc viết, phim Lưỡng Bất Nghi vẫn giữ sự hài hước nhưng có cách kể chuyện mới mẻ hơn.
Một số diễn biến và nhân vật được cải biên để phù hợp với bản người thật, theo đó khai thác những giá trị sâu sắc, giàu tính hiện thực như mối quan hệ vợ chồng, mối quan hệ mẹ chồng nàng dâu, tinh thần yêu nước.