Nội dung phim Chìa Khóa Trăm Tỷ đầy oái ăm và ngập tràn tiếng cười kể về những cuộc gặp gỡ định mệnh của bộ ba Mai (Thu Trang), Dũng (Anh Tú) và Thạch (Kiều Minh Tuấn).
Dũng (Anh Tú) – diễn viên quèn, gia cảnh bần hàn – chứng kiến sự việc, đánh cắp chìa khóa của Phan Thạch và lấy giấy tờ tùy thân. Thức dậy trong bệnh viện, Phan Thạch mất trí nhớ, không nhận ra mình là ai. Từ đây, một cuộc tráo đổi thân phận bắt đầu.
Ba con người, ba tính cách vô tình va vào nhau rồi bất ngờ thay đổi hoàn toàn số phận lẫn nhau.
Có kẻ giàu lên, có người đột ngột trở thành diễn viên...quần chúng và cũng có người bỗng dưng tìm được một nửa của đời mình. Đó là một câu chuyện cười ra nước mắt khi mỗi một ngày trôi qua họ lại phải tìm mọi cách để sống thật nhất với thân phận mới mà vô tình có được. Thông qua những hé lộ đầu tiên về tạo hình, có thể thấy nhân vật của Thu Trang mang nét thân quen với bộ dạng một cô nàng lỡ thì có hành động cùng biểu cảm hài hước. Riêng Kiều Minh Tuấn lại đem đến hai thái cực khác nhau, lúc thì xuất hiện trong bộ dạng bảnh bao của người đứng đầu xã đoàn, khi thì lại mang gương mặt ngờ nghệch và nụ cười gượng gạo.